TLDR: Die Pathogenese des Ekzems ist multifaktoriell, folgt aber im Großen und Ganzen einem Prozess genetischer (oder epigenetischer, im Fall des frühen Darmmikrobioms) Dysregulation in Bezug auf Barriere-Integritätsproteine wie Filaggrin mit entsprechenden Veränderungen im Ceramidgehalt der Hautmikroumgebung. Nach diesen Veränderungen der Proteinstruktur und -funktion sowie der Lipidmenge ist die beeinträchtigte Barriere für Irritationen und Infektionen prädisponiert, was zu einer abnormen immunologischen Reaktion führt, da Th2-Zellen an der Auflösung entzündlicher Prozesse in der Haut arbeiten (es ist derzeit nicht klar, wie B-Zellen an der Pathogenese des Ekzems beteiligt sind).
Die Behandlungsmöglichkeiten für leichte bis mittelschwere Ekzeme sind im Allgemeinen auf topische Kortikosteroide und feuchtigkeitsspendende Salben sowie auf topische Immunmodulatoren beschränkt. Bei schwereren Erkrankungen können die Patienten eine Phototherapie, orale (und andere systemische) Immunsuppressiva oder seit kurzem auch das mAb-Dupilumab anwenden, das auf die Th2-regulierten Zytokine IL-4 und IL-13 abzielt. In Anbetracht der Wirksamkeit dieses mAb könnten Sie das Ekzem als eine Autoimmunerkrankung mit nicht-immunologischen prädisponierenden Faktoren betrachten.
Im Allgemeinen sind alle von Ihnen beschriebenen Mechanismen an der Pathogenese des Ekzems beteiligt. Wie bereits erwähnt, ist die atopische Dermatitis (Ekzem) nicht vollständig verstanden, aber es wurde eine Reihe von Faktoren als potenzielle Ziele für klinische Interventionen identifiziert. Es bleibt unklar, ob das Ekzem an der Hautbarriere (“Outside-in”) oder durch das Immunsystem (“Inside-out”) ausgelöst wird, da die Qualität der Evidenz beide Hypothesen unterstützt, aber die tatsächliche Ätiologie des Ekzems ist wahrscheinlich ein komplexes Zusammenspiel zwischen extrinsischen und intrinsischen physiologischen Elementen. Zusammengenommen kulminieren diese Faktoren zu einer chronisch juckenden Hautentzündung, insbesondere an Beugungsoberflächen (“Falten” zwischen Gelenken).
- Wenn die Ursache ein Ceramidmangel ist, was ist die Ursache dafür?
Ceramid ist ein interessantes Thema im Zusammenhang mit Ekzemen. Es gibt 12 Ceramid-Unterspezies, deren Mengen für die Organisation der epidermalen Barriere von Bedeutung sind. Wir wissen, dass die epidermale Barriere bei Ekzemen beeinträchtigt ist, und wir wissen, dass die relativen Ceramid-Konzentrationen auf der Haut von Ekzempatienten anders sind als bei gesunden Kontrollpersonen. Daher sagen wir, dass es eine Assoziation zwischen einer veränderten Ceramid-Produktion und Ekzemen gibt, obwohl wir nicht sicher sind, dass dieser Mangel an Ceramid die eigentliche Ursache des Ekzems ist [1].
Ceramide sind eine Familie von wachsartigen Lipidmolekülen, also welche Chemikalie wird genau hergestellt?
Von [1]: The lipid bilayers of the stratum corneum consist predominantly of three different lipids: ceramides, cholesterol, and free fatty acids. The ceramides are further divided into 12 subspecies (ceramides 1–12), and are thought to be critical in the organization of the lipid bilayer. The synthesis of the lipids takes place in the stratum granulosum, from where the lipids are delivered to the stratum corneum. The lipids surround the corneocytes, which are flat nucleus‐free cells built of keratin filaments and surrounded by cross‐linked proteins called the cornified envelope.
Liegt es daran, dass die Haut eine andere Art von Ceramid produziert, die eine geringere Qualität hat, oder produziert sie nicht genug?
Aus [1]: Comparisons of SC ceramides in healthy skin and atopic dermatitis skin were made by different groups in the 1990s, and showed lower levels of ceramides 1 and 3, as well as a lower ceramide/cholesterol ratio, for non‐lesional atopic skin.
1: Wenn die Ursache ein abnormales oder fehlendes Protein ist, was ist die Ursache dafür?
Die “Schlüsselfiguren” bei der Integrität der Hautbarriere sind Lipide (wie Ceramid) und Proteine (die durch Genexpression reguliert werden). Aufgrund dieses bekannten Zusammenhangs wurde lange Zeit vermutet, dass eine gewisse genetische Dysregulation zur Beeinträchtigung der Barriere-Integrität beim Ekzem beiträgt, was durch Zwillingsstudien unterstützt wurde, die zeigten, dass das Ekzem hochgradig vererbbar ist. Im Jahr 2006 wurden Mutationen im Gen für Filaggrin (FLG) als ein primärer prädisponierender Faktor für Ekzeme identifiziert [ 2 3 ].
Welches Protein ist es?
Aus [2]: Filaggrin is a key protein that facilitates terminal differentiation of the epidermis and formation of the skin barrier.
Da es sich um Ceramid handelt, aus [1]: ...one research group studied atopic dermatitis skin, excluding patients with filaggrin mutations to ensure that the discoveries made were independent of the mutations, and correlated the ceramide composition with the lamellar lipid organization. They found significantly lower levels of ceramide 3 in atopic dermatitis individuals than in healthy controls, as well as a correlation between a low ceramide 3 level and lamellar lipid disorganization, despite the presence of wild‐type filaggrin in both groups.
Aus diesen Ergebnissen können wir sehen, dass sowohl Proteine (Filaggrin) als auch Lipide (Ceramid) an der Pathogenese des Ekzems beteiligt sind, aber sie scheinen nicht signifikant miteinander verwandt zu sein. *Es ist möglich, dass das Ekzem/die atopische Dermatitis, so wie wir es derzeit verstehen, tatsächlich in viele Subphänotypen zerlegt werden kann, die ähnliche Erscheinungsformen (juckende, erythematöse Haut), aber unterschiedliche Ätiologien haben, ähnlich wie Krebs und Sepsis. *
Hat das etwas mit T-Zellen (die Antigene erkennen) oder B-Zellen (die Antikörper produzieren) zu tun?
Wie bereits erwähnt, sind Hautzellen (nicht T-Zellen) für die Lipidproduktion verantwortlich, und Filaggrin “erleichtert die terminale Differenzierung der Epidermis” (nicht die Entwicklung von Lymphozyten). T-Lymphozyten sind jedoch am Ekzem beteiligt, da es sich um einen entzündlichen Prozess handelt (der von diesen Immunzellen reguliert wird) [ 4 ]. Um nicht in zu viele Kaninchenlöcher zu gehen, sollten Sie sich mit T-Helferzellen und Zytokinen vertraut machen, bevor Sie fortfahren. Aus [4]: ...a subgroup of patients with atopic dermatitis has a filaggrin loss-of-function mutation. Recently, it was shown that filaggrin expression is reduced in atopic dermatitis even in the absence of any mutation. Keratinocytes differentiated in the presence of IL- 4 and IL-13 exhibited significantly reduced filaggrin gene expression and neutralization of IL-4 and IL-13 improves skin barrier integrity. This indicates that Th-2 lymphocytes directly contribute to the skin barrier defect in atopic dermatitis...Microscopic studies revealed a sparse perivascular T cell infiltrate in unaffected atopic dermatitis skin that is not seen in normal healthy skin.
Bezüglich der B-Zellen gibt es widersprüchliche Hinweise auf ihre Beteiligung an der Pathogenese des Ekzems. Einige Patienten zeigten unter der Behandlung mit Rituximab, einem Anti-B-Zell mAb, eine dramatische Besserung ihrer Symptome [ 5 ], während andere nicht auf das Medikament ansprachen [ 6 ], was die Notwendigkeit eines formellen RCT zur Untersuchung der Wirksamkeit von Rituximab bei der Behandlung von Ekzemen und weitere Studien, die die Rolle der B-Zellen bei der Pathogenese der Krankheit aufklären.
Ist es ein Hautproblem oder ein Problem des Immunsystems?
Hier wird wirklich gefragt: “Ist das Ekzem ein Outside-in- oder ein Inside-out-Problem? Die Antwort lautet, wie Sie sicher schon erkannt haben: Es ist komplizierter als das. Das "Problem” Ekzem entsteht durch eine gestörte Durchlässigkeit der Haut, die durch eine Vielzahl von intrinsischen und extrinsischen Faktoren sowohl verursacht als auch verschlimmert werden kann [ 7 ]:
- Außerdem habe ich aus vielen Quellen gehört, dass es sich um ein Problem des Immunsystems handelt. Und die Quelle dieses Problems ist der Darm. Sie zitieren Hippokrates: “Alle Krankheit beginnt im Darm”. Stimmt das?
Es stimmt zwar, dass Studien einen Zusammenhang zwischen einer reduzierten mikrobiellen Vielfalt im Darm im frühen Leben und einem Ekzem gezeigt haben, aber die besten Beweise belegen nicht, dass das Darmmikrobiom eine definitiv ursächliche Rolle in der Pathogenese der Krankheit spielt [ 8 ].
Von [8]: Culture-based studies have shown strong associations between cutaneous Staphylococcus aureus colonisation and established atopic eczema during and outside of the context of disease flares. Using the same approach, there is also evidence for an inverse relationship between gut bacterial diversity in early life and the later development of atopic eczema, in keeping with the ‘biodiversity hypothesis’...both Staphylococcus aureus and epidermidis proliferate whilst bacterial diversity drops at lesional sites when atopic eczema flares, but S. aureus elimination is not the main reason why atopic eczema gets better...studies have not found evidence that S. aureus colonisation triggers atopic eczema development...
Da das Ekzem eine entzündliche Erkrankung ist, ist das Immunsystem ein inhärenter Teilnehmer an ihrer Initiierung und Auflösung. Neuere Forschungen haben Th2-Zellen als wichtige Akteure in der Pathogenese des Ekzems identifiziert [ 9 ]. Aus [9]: Early models of aetiology attributed symptoms of [eczema] to cutaneous inflammation at lesion sites, but recent studies have established that activated immune mediators in the circulation drive disease severity. Activation of T helper 2 (Th2) and Th22 cells in the circulation appears to be the principal initiator of acute [eczema] pathology, with the emergence of Th1 and Th17/interleukin (IL)‐23 pathway activation marking the transition to a chronic state.
Hilft es der Haut wirksam, sich nur gesund zu ernähren, mehr Probiotika hinzuzufügen und Feuchtigkeitscreme aufzutragen?
“Gesunde Nahrung” wird nicht unbedingt helfen, aber das Vermeiden von Nahrungsmitteln, die Allergene enthalten, die Ihre Ekzemausbrüche auslösen wird helfen. Außerdem werden Sie sich generell besser fühlen, wenn Sie sich gesünder ernähren. “Mehr Probiotika” helfen mit ziemlicher Sicherheit nicht, wie [8] verdeutlicht: ...there is further evidence that a reduced diversity of the faecal microbiota precedes the development of atopic eczema, an association that appears lost in established disease. Wenn eine “etablierte Krankheit” nicht die gleiche reduzierte Diversität im fäkalen Mikrobiom wie vor der Entwicklung des Ekzems aufweist, dann ist das Mikrobiom bei einer etablierten Krankheit nicht wirklich ein therapeutisches Ziel.
“Feuchtigkeitscreme auftragen” wird _wahrscheinlich helfen. Aus [7]: Application of creams and ointments containing lipids and lipid-like substances, hydrocarbons, fatty acids, cholesterol esters and triglycerides stimulates barrier repair and increases stratum corneum hydration...As AD is often accompanied by reduced lipid composition, topical application of lipids and hydrocarbons may partially correct permeability barrier defects. It has been shown that topical treatment with hydrocortisone ointments may lead to rapid improvement in barrier function in atopic skin...several research groups and companies report that creams containing ceramides and a mixture of the three key lipids are not superior to ‘‘classical’’ cream or ointment preparations, such preparations have not yet been widely used. More research is necessary to determine the significance of ceramides and the treatment composition with the most therapeutic benefit.
Die Pathogenese des Ekzems ist multifaktoriell, folgt aber im Großen und Ganzen einem Prozess genetischer (oder epigenetischer, im Fall des frühen Darmmikrobioms) Dysregulation in Bezug auf Barriere-Integritätsproteine wie Filaggrin mit entsprechenden Veränderungen im Ceramidgehalt der Hautmikroumgebung. Nach diesen Veränderungen der Proteinstruktur und -funktion sowie der Lipidmenge ist die beeinträchtigte Barriere für Irritationen und Infektionen prädisponiert, was zu einer abnormen immunologischen Reaktion führt, da Th2-Zellen an der Auflösung entzündlicher Prozesse in der Haut arbeiten (es ist derzeit nicht klar, wie B-Zellen an der Pathogenese des Ekzems beteiligt sind).
Die Behandlungsmöglichkeiten für leichte bis mittelschwere Ekzeme sind im Allgemeinen auf topische Kortikosteroide und feuchtigkeitsspendende Salben sowie auf topische Immunmodulatoren beschränkt. Bei schwereren Erkrankungen können die Patienten eine Phototherapie, orale (und andere systemische) Immunsuppressiva oder seit kurzem das mAb-Dupilumab anwenden, das auf die Th2-regulierten Zytokine IL-4 und IL-13 abzielt [ 10 ]. Wenn man die Wirksamkeit dieses mAb in Betracht zieht, könnte man das Ekzem als eine Autoimmunerkrankung mit nicht-immunologischen prädisponierenden Faktoren betrachten.
[1] Jungersted, J. M. und Agner, T. (2013), Ekzem und Ceramide: ein Update. Kontaktdermatitis, 69:65-71. doi:10.1111/cod.12073
[2] Palmer, C. N. A. et al. (2006), Häufige Funktionsverlustvarianten des epidermalen Barriereproteins Filaggrin sind ein wichtiger prädisponierender Faktor für atopische Dermatitis. Naturgenetik, 38:441-446. doi:10.1038/ng1767
[3] Weidinger, S. et al. (2006), Funktionsverlustvarianten innerhalb des Filaggrin-Gens prädisponieren für atopische Dermatitis mit allergischen Sensibilisierungen. J Allergie Clin Immunol, 118(1):214-219. doi:10.1016/j.jaci.2006.05.004
[4] Werfel, T. und Wittmann, M. (2008), Regulatorische Rolle der T-Lymphozyten bei der atopischen Dermatitis. Chemische Immunol-Allergie,_ 94:101-111. doi:10.1159/000154935
[5] Simon, D. et al. (2008), Anti-CD20 (Rituximab)-Behandlung verbessert das atopische Ekzem. J Allergieklinik Immunol, 121(1):122-128. doi:10.1016/j.jaci.2007.11.016
[6] McDonald, B. S. et al. (2015), Rituximab zur Behandlung des schweren atopischen Ekzems: keine Besserung bei drei aufeinander folgenden Patienten. Clin Exp Dermatol,_ 41:45-47. doi:10.1111/ced.12691
[7] Proksch, E. et al. (2006), Skin barrier function, epidermal proliferation and differentiation in eczema. J Derm Sci,_ 43(3):159-169. doi:10.1016/j.j.jdermsci.2006.06.003
[8] Marrs, T. und Flohr, C. (2016), The role of skin and darm microbiota in the development of atopic eczema. Br. J. Dermatol,_ 175:13-18. doi:10.1111/bjd.14907
[9] Guttman-Yassky, E. et al. (2017), Systemic immune mechanisms in atopic dermatitis and psoriasis with implications for treatment. Exp Dermatol, 27:409- 417. doi:10.1111/exd.13336
[10] Simpson, E. L. et al. (2016), Zwei Phase-3-Studien von Dupilumab versus Placebo bei atopischer Dermatitis. N engl J Med, 375(24):2335-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020
