Dies ist eine sehr weit gefasste Frage. Die Behandlung aller Aspekte kann zu einer Antwort führen, die zu lang ist. Daher können nur einige Beispiele betrachtet werden.
Da die Prämisse mit dem Windpockenimpfstoff als Beispiel für einen erfolgreichen Impfstoff beginnt, beginnt diese Antwort mit einem noch erfolgreicheren Impfstoff:
Die Pocken waren die gefürchtetsten Infektionen, besonders im 18. Jahrhundert, als sie besonders virulent zu sein schienen. Jahrhundert, als sie besonders virulent zu sein schien. Das Pockenvirus ist sehr gross und komplex, und es gibt zahlreiche verwandte Viren, die Tiere infizieren und mehr oder weniger analog zu den Pocken sind, deren Symptome durch den Ausbruch von Pickeln, Bläschen und Pusteln gekennzeichnet sind. Das Pockenvirus selbst kann in zwei verschiedene Typen klassifiziert werden, einen mit normaler Virulenz (Variola major) und einen mit abgeschwächter Virulenz (Variola minor). Dieser letzte Punkt ist wichtig, weil er zumindest teilweise die scheinbare Verwirrung erklärt, die im Laufe der Jahre zwischen dem Pockenvirus und dem Impfstoff (Vaccinia- oder Kuhpockenvirus) entstanden ist, zu einer Zeit, als die Unterscheidung einzig und allein auf der Grundlage der bei den Patienten beobachteten klinischen Symptome oder auf Grund von Übertragungsversuchen zwischen den Spezies getroffen wurde, z.B. zwischen Mensch und Kuh beim Pockenvirus. Zu dieser Zeit galt der “Keim” der Pocken als dem Menschen angeboren, oder fast angeboren, und manifestierte sich in einer sogenannten Krise durch seine “Evakuierung” aus dem menschlichen Organismus.
Von Hervé Bazin: “Die Ausrottung der Pocken: Edward Jenner und die erste und einzige Ausrottung einer menschlichen Infektionskrankheit”, Academic Press: Cambridge, 1999, S. 4
Dieser Abschnitt über die Geschichte des Impfstoffs gegen Pocken illustriert einige Punkte, die für die Entwicklung eines Impfstoffs notwendig sind. Wir müssen den viralen Erreger, die menschliche Immunantwort, verstehen, und wir müssen eine “Form des viralen Erregers” finden, die eine zuverlässige, aber vergleichsweise milde Immunantwort hervorruft, die später zu Immunität führt.
Es gibt verschiedene Methoden, um zu einem solchen Impfstoff zu gelangen:
Lebendig abgeschwächt (Pocken) - getötete ganze Organismen (Cholera) - gereinigte Proteine von Organismen oder Polysacchariden (Tetanus) - Reassortants (Influenza, lebend und getötet) - genetisch manipuliert (Hepatitis B rekombinant).
Vgl. Stanley A. Plotkin: “Geschichte der Impfstoffentwicklung”, Springer: New York, Dordrecht, 2011, S. 3.
Nicht alle diese Methoden sind für alle Viren geeignet. Manche Viren sind schwer abzuschwächen, manche lassen sich nur schwer in Kultur züchten, manche verändern sich so schnell, dass eine erfolgreiche Immunantwort zu Immunität führt, aber nur für das verwendete Mittel und nicht für die später angetroffenen Mittel, wodurch die erzielten Ergebnisse fast zunichte gemacht werden.
Pocken sind nicht nur groß, sondern auch recht stabil über die Zeit und zwischen Wirten, so dass ein menschliches Immunsystem Immunität erwerben kann, auch wenn die sehr ähnlichen und leicht zu erhaltenden Kuhpocken als Quelle für die benötigten Antigene verwendet werden - alle vier Varianten der Orthopoxviren verleihen Kreuzimmunität.
Betrachtet man die “erfolglose” Seite der Tabelle, so handelt es sich bei den Rhinoviren
derzeit um etwa 160 anerkannte Typen menschlicher Rhinoviren, die sich durch ihre Oberflächenproteine (Serotypen) unterscheiden. Sie sind lytischer Natur und gehören mit einem Durchmesser von etwa 30 Nanometern zu den kleinsten Viren. […]
Es gibt keine Impfstoffe gegen diese Viren, da der Kreuzschutz zwischen den Serotypen gering bis nicht vorhanden ist. Mindestens 99 Serotypen menschlicher Rhinoviren, die den Menschen befallen, sind sequenziert worden…
Das bedeutet, dass, wenn sich eine Immunität gegen einen Typ entwickelt, theoretisch mindestens 160 weitere Infektionen für einen einzigen Menschen auf dem Speiseplan bleiben.
Bei HIV ist die Geschichte ähnlich, aber insofern anders, als das Virus fast als ‘instabil’ bezeichnet werden kann:
Die Umgebung von HIV in vivo ist nicht statisch, sondern dynamisch und reaktiv, so dass die topographischen Bilder zweifelhaft sind. Auch im Gegensatz zur klassischen Genetik müssen wir zwei Beiträge zur viralen Fitness unterscheiden: einen, der sich auf die Fähigkeit des HI-Virus bezieht, in seinen Zielzellen unabhängig von jeder Immunreaktion zu wachsen, und einen anderen, der den Immundruck widerspiegelt.[…]
Die vielleicht auffälligste Tatsache über HIV in vivo ist seine außergewöhnliche Replikationsrate. Im Gegensatz zu einigen Viren (wie Windpocken oder Herpes) geht HIV nie in ein ruhendes oder “latentes” Stadium über, sondern vermehrt sich kontinuierlich im Körper während der gesamten Dauer der Infektion. Die Zahl der PITs in der chronischen Phase liegt im Bereich von 10-100 Millionen, und die Umschlagszeit beträgt 2-4 Tage. Bemerkenswert ist auch die Mutationsrate von HIV: Sie ist mindestens fünf Größenordnungen höher als bei DNA-tragenden, eukaryotischen Organismen. Die Rate wurde Anfang der 1990er Jahre im Reagenzglas gemessen, wobei sich HIV in immortalisierten T-Zell-Linien vermehrte (auch hier bevorzugen Biologen das Lateinische und bezeichnen die Beobachtung als “in vitro”, buchstäblich in Glas), und ergab die durchschnittliche Zahl: etwa 0,3 Veränderungen pro Genom und Replikationszyklus.
W. David Wick & Otto O. Yang: “Krieg im Körper: Der Evolutionärer Wettlauf zwischen HIV und dem menschlichen Immunsystem und die Folgen für Impfstoffe”, Springer: New York: Heidelberg, 2013.
Das ist ein sehr schnelllebiges Ziel! Aber seine Aussichten sind nicht so düster, wie die oben genannten Zahlen vermuten lassen:
Wir glauben, dass es für jede größere Krankheit irgendwann einen Impfstoff geben wird. Betrachtet man jedoch die wichtigsten Infektionserreger wie das Humane Immunschwäche-Virus (HIV), das Hepatitis-C-Virus (HCV) und Malaria, so gibt es trotz jahrelanger Bemühungen, Milliarden von Dollar und zahllosen Tierleben, die geopfert wurden, keinen Impfstoff, der vor diesen Infektionen schützt. Was hindert uns daran, siegreich zu sein?
- Die genetische Vielfalt des Zielerregers. (Bei RNA-Viren wie HIV und HCV erzeugt die fehleranfällige RNA-abhängige Polymerase Quasispezies. Darüber hinaus müssen Grippeimpfstoffe aufgrund der Antigendrift jährlich neu formuliert werden)
- Die Diskrepanz zwischen Immunogenität und Schutz (viele HIV-Impfstoffkandidaten induzieren in präklinischen und Phase-I-Studien starke T- und B-Zell-Antworten, die bisher in größeren Studien nicht mit dem Schutz korreliert sind)
- Vektor oder Immunogen, was ist wichtig? (Auch wenn ein wirksamer Impfstoff multivalent sein muss, d.h. mehrere Allele für ein bestimmtes polymorphes Antigen und/oder das aus konservierten Regionen stammende Antigen enthalten muss, sind die Vektoren mindestens ebenso wichtig wie das Immunogen selbst. Die Vektoren modulieren die angeborene und die adaptive Immunität und ermöglichen es dem Impfstoffantigen hoffentlich, die richtige Reaktion hervorzurufen)
- Die Diskrepanz zwischen lokalen und systemischen Reaktionen. (…von den Vektoren, die bei der Entwicklung von HIV-Impfstoffen verwendet werden, sind virale Vektoren mit Schleimhauttropismus, z.B. Adenoviren und Influenzaviren, besonders interessant, da die genitorektale Schleimhaut die erste Kontaktstelle bei der HIV-Übertragung ist. Die meisten systemischen Impfstoffe lösen keine Schleimhautreaktionen aus, und es ist ungewiss, ob die Schleimhautverabreichung des Antigens eine systemische Immunität induzieren kann)
- die Impfung von Säuglingen, wie viel wissen wir? (Das angeborene Immunsystem erreicht seine volle Leistungsfähigkeit erst im Teenageralter, und da die adaptive Immunität bei Neugeborenen intrinsisch zu einem Th2-Typ verzerrt ist, sind die Immunreaktionen von Neugeborenen und Säuglingen auf viele Impfstoffe suboptimal)
- Immunsubversion und Immunsuppression. (Malaria-infizierte Erythrozyten haben eine erstaunliche Fähigkeit, die Expression von FOXP3+, einem Marker hochgradig suppressiver regulatorischer T-Zellen (Treg), auf kokultivierten autologen T-Zellen zu induzieren, was darauf hindeutet, dass eine weit verbreitete Induktion in vivo keinen direkten Kontakt mit dem Parasiten erfordern würde)
Shuo Li, Magdalena Plebanski et al: “Warum Impfstoffe gegen HIV, HCV und Malaria bisher versagt haben - Herausforderungen bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen immunregulierende Erreger”, Frontiers in Microbiolog and Frontiers in Immunology, 2016, DOI:10.3389/fmicb.2015.01318