Je nach Betrachtungswinkel: Wenn wir davon ausgehen, dass nicht alle Patienten mit der gleichen Inzidenzrate Antikörper bilden, sondern alle Patienten mit der gleichen Wahrscheinlichkeit und ein und derselbe Patient mit einer konstanten Rate, dann könnte ein ganz einfacher Effekt der Immunogenität beobachtet werden:
bei konstanter Gabe werden Antikörper nur mit konstanter Rate verbraucht, sie sind aktiv und gebunden, aber nicht frei und messbar. Bei einer episodischen Behandlung führt die Rate der Antikörperproduktion dann zu mehr freien (nicht verbrauchten) Antikörpern, die gemessen werden können - und die sofort für Maßnahmen gegen das Biologikum zur Verfügung stehen, sobald dieses wieder in das System eingebracht wird.
So könnte eine einfache Umformulierung des einleitenden Zitats der Frage lauten:
Die Unterbrechung einer planmäßigen Anti-TNF-Erhaltungstherapie oder einer episodischen Therapie ist durchweg mit höheren Raten der Antikörper Bildungs~ -Detektion assoziiert worden.
Ein kürzlich erschienenes Papier fasst die Situation wie folgt zusammen:
Behandlungsoptionen umfassen biologische Therapien; allerdings verliert ein Teil der Patienten das Ansprechen auf Biologika, was zum Teil auf die Bildung von Anti-Drogen-Antikörpern (ADAbs) zurückzuführen ist. Begleitende Immunsuppressiva reduzieren die Entwicklung von ADAbs.
Es wurde eine umfassende Literaturrecherche nach Artikeln durchgeführt, die von Januar 2009 bis August 2015 veröffentlicht wurden und über die Immunogenität von Adalimumab (ADM), Certolizumab-Pegol (CZP), Golimumab, Infliximab (IFX), Ustekinumab und Vedolizumab bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) berichteten.
In den meisten der eingeschlossenen Studien, in denen die Wirksamkeit bewertet wurde, war das Vorhandensein von ADAbs mit einer Verringerung der Wirksamkeit verbunden. Die Wirksamkeit wurde auf verschiedene Weise beurteilt, darunter Ansprechen/Reduktion des CDAI (Crohn’s Disease Activity Index), Ansprechen auf Mayo, endoskopische Verbesserung und Abbruch der Behandlung. In Studien zum IFX war der Anteil der Patienten, die ein Ansprechen erreichten und aufrechterhielten, bei Patienten mit festgestellter ADAbs im Allgemeinen niedriger als bei Patienten ohne festgestellte ADAbs ( Ergänzungstabelle 7). ADAbs zu ADM waren auch mit einer verminderten Wirksamkeit und einem Ansprechensverlust sowie einer hohen Rate des sekundären Therapieversagens assoziiert; diese Assoziationen erwiesen sich in einigen Studien als statistisch signifikant ( Ergänzungstabelle 8). In einer Studie26 wurde berichtet, dass die Abbruchrate der ADM-Behandlung bei Patienten mit ADAbs sehr hoch war (83,3%) ( Ergänzungstabelle 8).
Der Zeitpunkt der Probenahme (vor oder kurz nach der nächsten Verabreichung) hat einen großen Einfluss auf die Entdeckungsrate. Die meisten Assays weisen ADAbs in Gegenwart von Drogen nicht nach; da die Drogenkonzentration kurz vor der nächsten Infusion am niedrigsten ist, ist dies der optimale Zeitpunkt für die Probenahme. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, dass die Bildung von ADAbs in RCTs Berichten zufolge geringer ist als in Beobachtungsstudien. Häufig wurde nur eine begrenzte Anzahl von Zeitpunkten untersucht, und es wurde nicht genügend Zeit eingeräumt, um die Drogenspiegel vor der Probenahme zu senken. Es ist jedoch auch wahrscheinlich, dass verbesserte Testverfahren, die in Beobachtungsstudien eingesetzt wurden, zusammen mit der Auswahl von Patienten mit Ansprechverlust zu höheren Nachweisraten von ADAbs führten als in RCTs.
Séverine Vermeire & Ann Gils & Paola Accossato & Sadiq Lula & Amy Marren: “Immunogenität von Biologika bei entzündlichen Darmerkrankungen” , Therap Adv Gastroenterol. 2018; 11: 1756283X17750355. Online-Veröffentlichung 2018 Jan 21. doi: 10.1177/1756283X17750355 , PMCID: PMC5784568, PMID: 29383030 .
Bei den obigen Angaben handelt es sich jedoch nur um hoffentlich informierte Spekulationen, die auf dem Mangel an Informationen in den untersuchten Arbeiten darüber beruhen, wie Antikörper gemessen wurden. Das heißt, ob alle diese möglichen Werte genommen wurden: die Antigenkonzentration, die Antigen-Antikörper-Komplex-Konzentration, die Konzentration der freien Antikörper und/oder die Gesamtantikörperkonzentration.
Die Antigen-Antikörper-Reaktion ist in der Labordiagnostik, einschließlich der Immunhämatologie, weit verbreitet. Es handelt sich um eine reversible chemische Reaktion:
Antigen + Antikörper ⇄ Antigen - Antikörper-Komplex
Die Kräfte, die den Antigen-Antikörper-Komplex verbinden, sind keine starken kovalenten Bindungen, sondern schwächere Bindungen, die entsprechend als “schwache Interaktionen” bezeichnet werden.
Roberto Reverberi & Lorenzo Reverberi: “Faktoren, die die Antigen-Antikörper-Reaktion beeinflussen” , Bluttransfus. 2007 Okt; 5(4): 227-240. doi: 10.2450/2007.0047-07 PMCID: PMC2581910, PMID: 19204779
Jagd auf eine Wildgans: Noch spekulativer könnte der Gedanke sein, dass bei diesen Prozessen ein Effekt von kontinuierlicher Verstärkung gegenüber intermittierender Verstärkung auftritt.
Ein Punkt, den es zu beobachten gilt: Infliximab ist ganz anders als andere Anti-TNF-Wirkstoffe, da sie sich in ihren Eigenschaften stark unterscheiden:
Eine pharmakokinetische Simulation der Serumkonzentrationen von Infliximab, Etanercept und Adalimumab im stationären Zustand bei Patienten mit RA, die mit den einzelnen Medikamenten in den gezeigten Dosen und nach den gezeigten Zeitplänen behandelt werden.
Zu den klinischen Folgen der Immunogenität von TNF-Antagonisten gehören eine erworbene Arzneimittelresistenz und Reaktionen an der Infusions- oder Injektionsstelle. Anti-Arzneimittel-Antikörper können mit dem Zielarzneimittel multivalente Komplexe bilden, die zu einer raschen Clearance und Inaktivierung des Arzneimittels führen. Strategien zum Umgang mit diesem Problem umfassen eine Dosis-Eskalation oder den Zusatz einer begleitenden immunsuppressiven Therapie zur Verringerung der Antikörperbildung. Studien zur Immunogenität von proteinbasierten Medikamenten haben ergeben, dass chimäre Antikörper im Allgemeinen immunogener sind als humanisierte oder menschliche Antikörper. Vergleiche des immunogenen Potenzials der Anti-TNF-Agenzien sind jedoch schwierig, vor allem wegen der Unterschiede in der Empfindlichkeit der Assays zum Nachweis von Anti-Drogen-Antikörpern sowie wegen der Interferenz in den Assays des Medikaments selbst.
Jennifer L. Jones: “Sind alle Anti-TNF-Agenten gleich?”, in: Peter M. Irving et al (Hrsg.): “Klinische Dilemmata bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen”, Wiley-Blackwell: Chichester, Hobokem 22011.
