Der Bereich, in dem der Gehalt des Wirkstoffs um 60% schwankt, ist in jedem Land viel zu groß.
In den meisten Arzneibüchern der Welt, sowohl national als auch international, kann die zulässige Variabilität der Wirkstoffmenge entweder als Einheitlichkeit der Masse oder, wenn die Menge der markierten Substanz unter einem bestimmten vordefinierten Wert liegt, als Einheitlichkeit des Gehalts geprüft werden. Für bestimmte Darreichungsformen ist die Prüfung der Einheitlichkeit des Inhalts ein Muss, unabhängig von der markierten Masse des Wirkstoffs (z.B. Weichkapseln, die mit Emulsionen, Suspensionen oder Gelen gefüllt sind)
Pharmakopöen schreiben das Prüfverfahren und die Akzeptanzkriterien vor. Die zuständige Aufsichtsbehörde verlangt, dass diese Kriterien des Arzneibuchs erfüllt werden.
Was die Gleichförmigkeit der Masse betrifft, so sind im Europäischen Arzneibuch, Ph. Eur. 7.0. (die neueste, die über eine Browser-Suche zugänglich ist) ist der Test in der Monographie 2.9.5. Uniformity of mass of single-dose preparations angegeben.
Einzelne 20 Einheiten nach dem Zufallsprinzip oder bei in Einzelbehältnissen dargebotenen Einzeldosispräparaten den Inhalt von 20 Einheiten wiegen und die durchschnittliche Masse bestimmen. Nicht mehr als 2 der Einzelmassen weichen von der durchschnittlichen Masse um mehr als die in Tabelle 2.9.5.-1 angegebene prozentuale Abweichung ab und keine weicht um mehr als das Doppelte dieses Prozentsatzes ab. Bei Kapseln und Pulvern zur parenteralen Verabreichung ist wie unten beschrieben vorzugehen. [emph. mine]
Die Inhaltsmasse von Kapseln und Pulvern zur parenteralen Verabreichung wird durch Differenzbildung gewogen (das gesamte Präparat wird gewogen, als die leere Schale / Primärverpackung und die Differenz ist die Inhaltsmasse).
Die erwähnte Tabelle gibt an, dass bei Tabletten, e. g:
- die durchschnittliche Masse 80 mg oder weniger beträgt (zulässige) prozentuale Abweichung 10
- die durchschnittliche Masse mehr als 80 mg und weniger als 250 mg beträgt, die prozentuale Abweichung 7,5
- die durchschnittliche Masse 250 mg oder mehr beträgt, die prozentuale Abweichung 5
Was die Gleichmäßigkeit des Inhalts betrifft, so ist die gleiche Quelle (Ph. Eur. 7.0.) die Prüfung in der Monographie 2.9.6.Einheitlichkeit des Gehalts von Einzeldosispräparaten , wobei auch hier die Prüf- und Akzeptanzkriterien je nach Darreichungsform variieren. Als Beispiel für Tabletten können wir uns den “Test A” (für Tabletten, Pulver zur parenteralen Verabreichung, ophthalmische Einlagen, Suspensionen zur Injektion) ansehen:
Das Präparat entspricht dem Test wenn jeder einzelne Gehalt zwischen 85 Prozent und 115 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt. Das Präparat erfüllt den Test nicht wenn mehr als ein einzelner Gehalt außerhalb dieser Grenzen liegt oder wenn ein einzelner Gehalt außerhalb der Grenzen von 75 Prozent bis 125 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt. Wenn ein einzelner Gehalt außerhalb der Grenzen von 85 Prozent bis 115 Prozent, aber innerhalb der Grenzen von 75 Prozent bis 125 Prozent liegt, sind die einzelnen Gehalte von weiteren 20 nach dem Zufallsprinzip entnommenen Dosierungseinheiten zu bestimmen. Die Zubereitung entspricht der Prüfung, wenn nicht mehr als einer der einzelnen Inhalte der 30 Einheiten außerhalb der Grenzen von 85 Prozent bis 115 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt und keiner außerhalb der Grenzen von 75 Prozent bis 125 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt. [emph. mine]
Wie für die anderen Länder gibt das Europäische Arzneibuch in der Monographie 2.9.40 auch die Prüfung auf Einheitlichkeit der Dosierungseinheiten an. Dieser Test (oder der größte Teil davon) wurde zwischen den drei Pharmakopöen Ph. Eur. (europäisch), USP (für die USA) und JP (japanisch) harmonisiert. Dieser Test ist etwas komplizierter als der vorherige, da er den Akzeptanzwert auf der Grundlage des Mittelwerts der gemessenen Proben, der Standardabweichung dieser Messungen und eines Koeffizienten berechnet, der auf der Anzahl der Messungen basiert. Es gibt 6 verschiedene Fälle dieser Formel, aber der einfachste ist der, bei dem der Akzeptanzwert die Standardabweichung multipliziert mit dem gegebenen Koeffizienten ist. Dieser Wert sollte nicht größer als 15% des vorgeschriebenen Gehalts sein.
Die Aufsichtsbehörden in diesen Ländern erkennen diese Harmonisierung an, siehe die von EMeA und FDA herausgegebenen Dokumente.
Welches davon soll schließlich in Europa verwendet werden? EMeA stellt fest:
[…] die Entscheidung über die Vorgehensweise bleibt dem Antragsteller überlassen.
In den USA sind die meisten Tests harmonisiert, und alle sind in der USP, Monographie 905 Uniformity of dosage units aufgeführt.